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主动脉瓣狭窄（Aortic Stenosis，AS）是最常见的心脏瓣膜病之一，其患病率随年龄增长而明显提高，75岁以上人群中重度AS的患病率高达5％。已出现临床症状的AS患者如不经治疗或采用内科保守治疗，2年存活率低于 50％。外科主动脉瓣置换术（Surgical Aortic Valve Replacement, SAVR）由于能够显著改善症状及延长生存期，一直是标准治疗手段，但临床上30％以上的患者因存在手术禁忌症、高龄、左心室功能差、合并多种其他疾患等因素，不适合进行SAVR。
自2002年Cribier等完成全球首例经导管主动脉瓣置入术（Transcatheter Aortic Valve Implantation, TAVI）以来[7]，该技术经过10余年的迅速发展，现已日趋成熟，成为不适合进行外科手术AS患者有效的替代治疗方案。据估计，全球已有约15万名患者接受了TAVI治疗。
鉴于我国庞大的人口基数和日益加剧的人口老龄化趋势，该技术在我国有着广阔的应用前景。然而与欧美地区迅猛的发展态势相比，国内TAVI的发展明显滞后，且实际开展面临一些特殊困难，目前尚处于探索阶段。不过在国内几个大的心脏中心的共同努力下，现已取得初步的经验。
1 经导管主动脉瓣置入术的进展
1.1 循证医学证据
具有里程碑意义的PARTNER（Placement of AoRTic TraNscathetER Valves）随机对照试验验证了TAVI的有效性。2年随访结果显示，对于不能进行SAVR的患者(B队列)，TAVI可降低全因死亡风险44％、心血管死亡风险56％、再入院风险59％,对于外科高危患者（A队列），TAVI和SAVR在术后生存率、主观症状及血流动力学改善等方面均无显著差异。
近期公布的美国CoreValve High Risk研究结果进一步肯定了TAVI在高危AS治疗中的地位。该研究纳入795例患者，随机分为TAVI组和SAVR组。1年随访结果显示，与SAVR组相比，TAVI组全因死亡率低近5％（14.2％ vs 19.1％, P=0.04），主要不良心脑血管事件（MACCE）低近7％ (20.4％ vs 27.3％, P=0.03)，在血流动力学指标、临床症状和生活质量的改善方面两组无明显差异。
随着TAVI在高危患者中安全性和有效性的确认，当前倍受关注的问题是TAVI在中低危患者中是否同样不劣于甚至优于SAVR。已有研究对欧洲心脏手术风险回归评分（logistic EuroSCORE）低于10％或美国胸外科医师学会手术风险评分（STS评分）低于5％、倾向性评分匹配的两组患者（分别接受TAVI和SAVR治疗）进行了比较，结果提示两组患者的30天及1年生存率相似。不过，这一问题的最终解答仍然有赖于高质量的随机对照研究。目前正在进行的PARTNER II（A队列，ClinicalTrials.gov：NCT01314313，使用Edwards SAPIEN XT和SAPIEN 3瓣膜）和SURTAVI（SURgical and TAVI，ClinicalTrial.gov：NCT01586910，使用CoreValve)随机对照试验将对TAVI和SAVR在中危患者中的效果进行比较。就现阶段而言，SAVR仍然是中低危患者的首选治疗方案。
1.2 并发症
随着器械的改进和经验的积累，TAVI相关并发症的发生率已经明显降低，但仍有约30％的患者会于术中或术后出现至少一种主要并发症。脑卒中、血管并发症、主动脉瓣反流和传导阻滞是TAVI术后最常见的并发症，可影响患者预后。主动脉夹层或破裂、冠状动脉阻塞、主动脉瓣环断裂、心包填塞、二尖瓣损伤等并发症虽较少见，发生率不到1％，但均可直接导致患者死亡。
1.2.1 脑卒中
虽然有研究显示TAVI术后60-90％的患者脑核磁共振成像中可出现新发灌注缺损，但有神经功能缺损表现的脑卒中的发生率远低于这个水平。实际上，TAVI术后30天脑卒中的发生率大约为3％，1年时稍高，约为5％。
对于TAVI术后脑卒中发生风险是否高于SAVR目前尚存在争议。PARTNER试验A队列的随访结果显示，术后30天和1年时TAVI组脑卒中发生率约为SAVR组的2倍（30天：5.5％ vs 2.4％，P=0.20；1年：8.3％ vs 4.3％，P=0.07），不过随访至2年时两组的脑卒中风险无显著差异（风险比 [Hazard Ratio, HR]：1.22，95％置信区间 [Confidence Intervals, CI]：0.67-2.23，P=0.52）[9]。而在近期完成的CoreValve High Risk研究中，TAVI组术后30天和1年脑卒中发生率与SAVR组相似（30天：4.9％ vs 6.2％，P = 0.46；1年：8.8％ vs 12.6％，P=0.10）。值得注意的是，该研究中SAVR组的1年脑卒中发生率约为PARTNER研究中SAVR组的3倍，而TAVI组1年脑卒中发生率两者相似。这可能与CoreValve High Risk研究针对脑卒中设计了更加严格的观察方案、在SAVR组中检出了更多的脑卒中病例有关。
近期的荟萃分析显示,不同的手术入路（经心尖或经股动脉）和瓣膜类型（CoreValve和Edwards瓣膜）之间脑卒中发生风险并无明显差异。该研究同时还发现，卒中发生率随经验增长和器械改进而逐步降低[10]。考虑到脑卒中会明显降低患者生存率和生活质量，仍需采取有效措施进一步降低TAVI术后的脑卒中发生风险。除了细致、轻柔的导管操作外，带滤网的脑保护装置（Claret Pro，Triguard和Embrella）也许是更有效的手段，不过其实际效果仍有待临床试验的验证。
1.2.2 血管并发症
TAVI术后血管并发症的发生率约为10％。经股动脉置入Edwards SAPIEN瓣膜后血管并发症的发生率是经动脉置入CoreValve瓣膜的2倍（22％ vs 11％），这主要是是因为既往Edwards瓣膜多通过直径较大的22-F或24-F输送鞘，而置入后者时使用的为18-Fr输送鞘。最新的Edwards SAPIEN XT瓣膜已可以通过18-Fr输送鞘进行置入。随着器械和血管缝合技术的改进，血管并发症的发生率将继续下降。
1.2.3 主动脉瓣反流
SAVR和TAVI术后均有一定比例的患者存在主动脉瓣反流（主要是瓣周漏），但该并发症在TAVI术后更为常见[9]。TAVI术后中重度主动脉瓣反流的发生率约为12％，其中置入CoreValve的患者术后中重度主动脉瓣反流的发生率高于置入Edwards SAPIEN瓣膜者（16％ vs 9％）。
TAVI术后出现中重度主动脉瓣反流者30天（比值比 [Odds Ratio, OR]：2.95，95％ CI：1.73-5.02）和1年时（HR：2.27；95％CI：1.84-2.81）的死亡风险增加[21]。以往认为TAVI术后轻度主动脉瓣反流可为患者所耐受，不过最近的荟萃分析提示TAVI术后轻度主动脉瓣反流也可能显著增加患者的1年死亡风险（HR：1.829；95％CI：1.005-3.329）。
对于严重的瓣周漏，可通过置入第二枚（Valve-in-Valve）甚至第三枚瓣膜(Valve-in-Valve-in-Valve)进行补救，但这会增加瓣中反流的可能性并加速生物瓣叶老化。目前认为置入的瓣膜过大或过小、置入位置不合适、瓣叶钙化过重和分布不均等因素均可能导致术后主动脉瓣反流的发生。基于多重影像学手段（尤其是3D技术）所测瓣环径选择的瓣膜型号更加准确，可明显减少TAVI术后中重度主动脉瓣反流的发生率。
1.2.4 传导阻滞
传导阻滞是TAVI术后最常见的并发症。使用CoreValve瓣膜的患者中约25％因严重传导阻滞而需要植入永久起搏器，使用Edwards瓣膜的患者中这一比例仅为5％。
目前认为，TAVI术后发生严重传导阻滞的机制在于瓣膜金属支架对于心脏传导系统（尤其是左束支）的直接或间接压迫及其所致的传导组织水肿、缺血、坏死等炎症反应。瓣膜的置入深度、病变瓣膜（尤其是无冠瓣）的大小、瓣环形状、瓣膜与瓣环的相对大小等都有可能影响置入瓣膜对传导系统上述作用的程度，从而决定术后传导阻滞的出现与否及其严重程度。
与Edwards瓣膜相比，CoreValve的金属支架部分较长，置入左室流出道内的深度较大，下端直接压迫室间隔上部（左束支起始部所在处），这可能是CoreValve置入后传导阻滞十分普遍的一个主要原因。第二代自扩张式主动脉瓣膜装置在设计上缩短了金属支架的长度或生物瓣叶的缝合高度，从而减少了支架心室端在左室流出道内的延伸长度，有望降低术后传导阻滞的发生风险。
1.3 器械
基于PARTNER试验的结果，美国食品和药品监督管理局（FDA）先后于2011年11月和2012年10月批准Edwards SAPIEN瓣膜用于治疗不能进行外科手术和外科手术风险高的重度AS患者。随着CoreValve Extreme Risk和High Risk研究结果的相继公布，预计CoreValve将很快加入Edwards SAPIEN瓣膜的行列，成为另一种被FDA批准用于治疗不能外科手术和手术风险高的重度AS患者的经导管主动脉瓣膜。
近期一项对Edwards SAPIEN XT瓣膜和CoreValve进行头对头比较的随机对照试验（CHOICE研究）显示两组患者30天心血管死亡、出血、血管并发症、早期安全终点等的发生率无明显差异，但CoreValve组器械成功率明显较低（77.5％ vs 95.9％，P＜0.001），主要原因是该组术后轻度以上主动脉瓣反流的发生率较高（18.3％ vs 4.1％，P＜0.001）并且需置入第二枚瓣膜的患者比例较高（5.8％ vs 0.8％，P=0.03）。不过目前尚不清楚Edwards瓣膜较高的器械成功率是否能够转化为中远期临床获益。而且对于瓣环较小、冠状动脉开口较低、瓣叶钙化重及二叶式主动脉瓣患者，CoreValve可能仍然是更好的选择。
不过现在广泛使用的CoreValve和Edwards SAPIEN（XT）瓣膜一旦置入均不能回收和重新定位，如果出现瓣膜置入位置不当的情况，只能通过再置入一枚瓣膜或转外科开胸手术予以补救。新型介入主动脉瓣膜装置（如Direct Flow Medical、JenaValve、Portico、Symetis Acurate、Lotus、Centera、Heart leaflet technology、Engager和CoreValve Evolut R等）几乎均具有可回收和（或）重新定位的特性，部分瓣膜还增加了辅助定位和减少瓣周漏的装置，有望进一步提高TAVI的安全性和长期效果。
2 国内经导管主动脉瓣置入术的现状
2.1 开展情况
自2010年10月复旦大学大学附属中山医院葛均波教授成功完成国内首例TAVI以来，北京阜外心血管病医院、中国人民解放军总医院、第二军医大学附属长海医院、浙江大学附属第二医院和我院等相继开展了该项技术。由于CoreValve和Edwards SAPIEN（XT）瓣膜均未获准在国内上市，各中心完成TAVI所使用的瓣膜多由各医院划拨专项经费进行资助。这一现状极大地限制了TAVI在国内的发展。
值得庆幸的是，在“十二•五”国家科技支撑计划项目的支持下，由阜外医院高润霖院士牵头的国产Venus Medtech经导管主动脉瓣膜（杭州启明医疗器械有限公司生产）已于2012年9月正式进入了临床试验阶段。目前该试验进展顺利，有望促进TAVI在我国的快速与健康发展，并加速TAVI人工瓣膜的国产化进程，解决制约这一技术在我国发展的瓶颈问题。
2.2 初步经验
据不完全统计，截至2014年4月，国内各大心脏中心累计完成TAVI约130例。其中近90％的患者置入的为自扩张式CoreValve（约40％）或Venus-A瓣膜（约50％）。
我院在2012年4月至2014年4月期间共完成44例TAVI，是国内完成该手术例数最多的中心之一。44例患者中28例为男性，16例为女性，平均年龄76.7岁，以呼吸困难、胸痛、晕厥为主要临床表现，其中约80％的患者NYHA心功能分级为III-IV级。近90％的患者合并至少一种重要疾病，包括慢性阻塞性肺疾病、冠心病、心房颤动、外周血管疾病和恶性肿瘤等。所有患者均经心脏外科医生会诊被认为手术风险过高，不适合进行外科开胸换瓣手术。
除1例患者因股动脉条件较差，我们选择了经锁骨下动脉途径置入瓣膜外，其余患者均通过股动脉途径实施TAVI。4例（9.1％）患者因伴有冠状动脉严重狭窄，与TAVI同期接受了冠状动脉介入治疗。除1例患者因主动脉瓣严重钙化置入瓣膜不能良好扩张外，其余TAVI均获成功，手术成功率为97.7％。
术后所有患者的血流动力学均得到明显改善，且无急性心肌梗死及急性肾损伤发生。2例患者（4.5％）分别于术后即刻及术后第4天发生脑卒中，均恢复良好，未遗留严重的功能损害。11例（25.0％）患者因术后出现严重传导阻滞需植入永久起搏器。3例（6.8％）患者出现手术入路相关血管并发症（出血），经加压包扎后出血停止，另有2例（4.5％）患者术后发生上消化道出血，经积极治疗后控制。1例患者于术后20天发生心脏猝死，此前的心脏彩超检查显示植入瓣膜结构及功能均完好，考虑死亡与手术无直接关系。目前，在随访时间超过30天的38例患者中（中位随访时间：333天；四分位数间距：74-581天），无死亡或其他临床终点事件增加。
与国外文献报道的数据相比，我们在TAVI手术成功率、术后并发症发生率、患者30天生存率等方面均有相似结果。值得注意的是我们的TAVI患者中二叶瓣所占比例高达70％。二叶瓣由于瓣环极度偏心、瓣环径过大、瓣叶形态和钙化分布不对称、常合并升主动脉增宽等问题，一直被视为TAVI的相对禁忌证。然而近期的几个小样本研究显示，在经过选择的二叶瓣患者中，TAVI是可行和安全的，并且可以使患者的血流动力学指标和临床症状得到明显改善。我们完成的30例二叶瓣病例也显示了相似的结果。
2.3 存在问题及展望
除前面述及的瓣膜费用与来源问题外，TAVI在国内的推广应用主要还受到了以下几方面问题的制约。
首先，目前尚无大规模研究对我国主动脉瓣狭窄尤其是老年钙化性AS的流行状况及疾病负担等进行系统性调查与测量，使国家在该方面的医疗卫生投入缺乏明确依据和导向，在一定程度上造成了该疾病未得到足够重视。
其次，对于如何在部分具有特定解剖特征（尤其是二叶式主动脉瓣）的患者中开展TAVI的问题，目前仅有极少的国外经验可供参考。如前所述，二叶瓣一直被视为TAVI的相对禁忌证。而国内几个中心在筛选TAVI患者的过程中均发现老年重度AS患者中二叶瓣所占比例极高，约占50％。尽管我们在TAVI治疗二叶瓣重度狭窄方面已取得一定经验，但二叶瓣患者的选择标准、置入瓣膜装置的耐久性及其对扩张升主动脉的影响等问题仍有待进一步研究。此外，针对二叶式主动脉瓣狭窄患者设计专门的TAVI瓣膜可能是今后的一个研究方向。
再次，为规范TAVI在国内的开展，促进其健康、稳步发展，确保患者安全，我们必须参考欧美经验和高质量研究证据，结合国内已有经验，出台一套符合我国国情的TAVI国家标准。随着TAVI技术的日趋成熟和经验的不断积累，TAVI适应证有逐渐放宽的趋势。国外已有将TAVI用于治疗外科中低危、较年轻患者的报道。但我们应当认识到，TAVI在国内尚处于起步阶段，因而就目前而言其应用仍必须严格限制于外科高危或无法行外科手术的患者。对于患者选择和术前评估，应强调高质量的图像采集和准确的影像学评估是TAVI成功的关键环节，必须制定统一的标准予以指导和规范。此外，由于TAVI技术难度大、患者病情复杂，其术前评估、术中操作及术后监护等各个环节的具体实施均有赖于多个相关专业之间的密切协作，对操作者及其所领导的多学科团队、配套软硬件条件的要求非常高，因此必须针对TAVI术者和拟开展该技术的医疗机构制定明确、具体的资质认证标准。
总之，尽管TAVI在国内的推广应用尚面临较大的挑战，但相信随着经验的逐步积累、国产瓣膜临床疗效的验证、相关政策的支持等条件的逐步成熟，这一有着极大应用前景的新兴治疗技术在国内将迎来一个加速发展的阶段。
